В The Callisto Protocol пользователям необходимо разбираться с разнообразными проблемами, что будут раскрывать тайны на планете Юпитер. Протагонист вынужден выживать среди ужасных монстров и пришельцев. Главным героем выступает некий Джейкоб Ли, что является жертвой обстоятельств и попадает в тюрьму на поверхности спутника Юпитера под названием Каллисто. Геймеры будут сталкиваться с агрессивно настроенными заключенными, что впоследствии загадочных мутаций стали походить на жутких чудовищ, нападающих на протагониста.