События Scarlet Nexus развиваются в мире далекого будущего. Монстры под названием Иные нападают на весь человеческий род. Их невозможно ни ранить, ни убить. Противостоять им могут только люди, у которых в мозгу выявлен специальный гормон, дарующий психокинетические способности.

Одним из таких людей оказывается оперативник организации OTF по имени Юито Сумераги. Герой Scarlet Nexus использует в бою магическую катану, которую держит в правой руке, а левая рука используется в качестве пси-способностей, позволяющие ему поднимать противников в воздух, ломать и швырять предметы и т.д. Из-за мутаций враги испытывают постоянное чувство боли. Чтобы ее утолить, им необходимо питаться мозгом живых существ. Они напоминают помесь людей с различными неодушевленными предметами или симбиоз с растениями. Разработчики вдохновлялись классическим японским аниме и западной научной фантастикой.