В Mass Effect 2 мы возглавим отряд лучших головорезов в космосе, и с этим отрядом отправимся покорять опасность на самом мощном космическом корабле. После событий первой части Капитан Шепард сталкивается с новой угрозой в ролевом шутере от третьего лица с элементами RPG. Человечество выдержало надвигающуюся угрозу из космоса, в виде которой предстали Жнецы. Яростные захватчики потерпели крах, потому что не учли силу человеческого духа, но новое вторжение создает впечатление, что на этот раз соперники гораздо умнее, ведь никто не может понять: почему человеческие колонии пропадают одна за другой.