High On Life — это шутер от первого лица с элементами метроидвании и юмористическим уклоном, действие которого разворачивается в научно-фантастической вселенной. Экшен-сцены чередуются с более спокойными эпизодами, где игрок общается с персонажами, выполняет их задания и решает головоломки.

Игровой арсенал представлен разнообразным оружием с двумя режимами стрельбы — основным и альтернативным. В игре можно найти аналоги пистолетов, дробовиков, автоматов и других видов оружия. Уникальность High On Life заключается в том, что оружие умеет разговаривать и часто комментирует действия игрока, добавляя в игровой процесс элементы юмора.

Игра состоит из уровней, и разработчики поощряют возвращение на уже пройденные локации для сбора пропущенных предметов. В сундуках обычно находятся валюта, которую можно потратить на улучшения, или коллекционные предметы.

Сюжет High On Life рассказывает о приключениях неудачливого подростка, который после окончания школы не смог найти достойную работу, поступить в колледж или достичь каких-либо значимых успехов. Однако ему приходится стать героем, когда на Землю нападает банда Гармантюоза, которая хочет использовать людей в качестве наркотика. Главный герой находит говорящее оружие от охотника за головами и отправляется спасать мир от инопланетного картеля G3.

За комедийный сюжет отвечал Джастин Ройланд, известный своими сценариями к мультсериалам, таким как «Рик и Морти».