Главный герой игры — житель довоенной Америки, купивший себе, жене и новорожденному сыну Шону места в противоатомном убежище корпорации «Волт-Тек». После начала ядерной войны он прибывает в убежище, где всех жителей убежища замораживают в криокамерах. Спустя неизвестный промежуток времени он просыпается и видит, что камеру с его женой и младенцем вскрывают некие учёные и наёмник, они убивают не желающую отдавать сына женщину, забирают ребёнка, а герой снова проваливается в сон. После повторного пробуждения герой выбирается из убежища, желая отыскать сына. Основная часть игры происходит в 2287 году, через 10 лет после событий Fallout 3, и через 6 лет после Fallout: New Vegas. Действие разворачивается в постапокалиптическом Бостоне и его окрестностях (Содружество Массачусетс).